Apport des bisphosphonates dans la prise en charge des métastases osseuses des cancers urologiques

23 juillet 2003

Mots clés : Cancer, urologique, métastas osseuse, Traitement, bisphosphonates, prostate, Rein, Vessie
Auteurs : COLOMBEL M.
Référence : Prog Urol, 2003, 1301, 18-23
EN PRATIQUE, LES INDICATIONS À RETENIR: 1. Dans le cas de métastases osseuses symptomatiques de cancer de prostate, en adjuvant à la castration chirurgicale ou médicale. L'objectif thérapeutique est d'améliorer la réponse au traitement hormonal au niveau osseux. Le schéma thérapeutique est une injection mensuelle de 4 mg de ZOMETA® à poursuivre jusqu'au nadir du PSA. En fin de traitement, l'effet thérapeutique doit être contrôlé par une scintigraphie osseuse. 2. L'indication de prévention des effets de l'ostéoporose chez l'homme soumis à une déprivation hormonale précoce est plus discutable.
L'AMM prévoit que l'acide zolédronique puisse être utilisé dans cette indication sans préciser le sexe. Cela doit être discuté au cas par cas en s'aidant d'une consultation spécialisée. Il est raisonnable de réserver ce traitement aux patients qui présentent une ostéoporose à risque de complication (risque de chutes, sédentarité, durée du traitement). Dans le cas des tumeurs du rein et de la vessie, en cas de métastase osseuse avérée.

INTRODUCTION

Les cancers de la sphère urogénitale: prostate, vessie, uretère, et rein, présentent une caractéristique commune, celle d'avoir un tropisme osseux important. Le plus démonstratif est le cancer de prostate puisqu'au stade des métastases, on estime que 80% des patients ont des métastases osseuses [1]. Pour les autres tumeurs, la proportion est moindre mais reste significative, en particulier pour le cancer du rein [2]. Sur le plan clinique, cela signifie que l'on doit s'attendre pour ces patients à une morbidité osseuse importante en cas de facteurs de risque de progression métastatique. "La maladie métastatique osseuse est complication catastrophique pour la plupart des patients atteints d'un cancer. Non seulement, c'est la cause de douleurs incurables, de fractures, de paralysies par compression et d'hypercalcémie chronique, cela signifie aussi que la maladie est devenue incurable" (Gregory R. Mundy, MD).

Qu'il s'agisse des fractures pathologiques, classique dans le cancer du rein ou de douleurs irascibles voire de compressions nerveuses pour le cancer de prostate, le risque de survenue d'une complication osseuse est important et doit être estimé au moment du diagnostic et au cours de la surveillance des stades avancés. Les données épidémiologiques dont on dispose aujourd'hui nous renseignent sur la fréquence des métastases, sur le type de complications attendues, et sur leur impact médical et socio économique. Ce que l'on peut retenir c'est que la maladie métastatique osseuse est déjà au premier rang des demandes de traitement palliatif et des causes d'hospitalisation. Tout traitement spécifique osseux, efficace sur les symptômes et la prévention des complications doit donc faire l'objet d'une attention particulière compte tenu du retentissement attendu sur les soins et la prise en charge des patients.

La pharmacopée actuelle comprend une classe de médicaments caractérisés par leur tropisme osseux: les bisphosphonates [3]. Les bisphosphonates ont été initialement utilisés comme traceur de scintigraphie puis pour cibler des agents radioactifs sur le tissu osseux. Actuellement, on dispose de plusieurs générations de bisphosphonates dont l'objectif est de traiter les symptômes en relation avec l'extension métastatique osseuse et d'en prévenir les complications. Parmi eux, l'acide zolédronique (ZOMETA®) qui est particulièrement approprié, compte tenu de ses propriétés pharmacologiques et de son efficacité. L'objectif de cette revue est de décrire les propriétés des bisphosphonates, de donner les principales applications thérapeutiques pour la prise en charge des cancers urogénitaux à risque d'extension osseuse.



PHYSIOPATHOLOGIE DES MÉTASTASES OSSEUSES ET ACTION DE BISPHOSPHONATES

Quelque soit la nature d'une métastase osseuse, ostéocondensante dans le cancer de prostate, ou lytique dans les cancers du rein et de la vessie, on observe toujours les mêmes modifications initiales qui suivent l'implantation d'un groupe de cellules tumorales dans l'os; à savoir l'association d'une ostéolyse locale et la libération de facteurs de croissance qui vont être responsables de l'auto entretien d'un milieu favorable à la progression métastatique . Il s'agit d'un principe général bien identifié et qui explique en partie la difficulté de traiter les métastases osseuses par des traitements conventionnels comme la chimiothérapie (figure 1: l'implantation de cellules tumorales et leur prolifération dans le tissu osseux entraine la libération de facteurs de croissance qui contribue à l'installation d'un cercle vicieux de progression)[4].

Figure 1 : adapté d'après Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34:81-94. Dans tout type de métastase osseuse, ostéolytique ou condensante, les cellules tumorales stimulent les ostéoclastes et donc l'ostéolyse. L'ostéolyse est responsable de la libération de facteurs de croissance qui vont favoriser la prolifération des cellules tumorales. 1: les cellules tumorales produisent des substances qui attirent et qui stimulent les ostéoclastes. 2. Les ostéoclastes sont les acteurs de l'ostéolyse de l'os calcifié. 3. Lors de l'ostéolyse, des substances stimulantes de la progression tumorale sont libérées dans le milieu extracellulaire. 4. Lorsque les tumeurs progressent, elles poursuivent leur production de substances stimulant la progression tumorale.

Les bisphosphonates, qui sont des dérivés imidazolés, ont une structure commune. Ils ont la propriété d'inhiber la formation, la migration et l'activité des ostéoclastes, et activent l'apoptose de ces cellules [5]. Les bisphosphonates modulent le signal entre ostéoblastes et ostéoclastes. Ils sont préférentiellement concentrés dans l'os nouvellement formé et leur libération osseuse est accentuée par la résorption des ostéoclastes. L'action clinique des bisphosphonates est de favoriser la formation de tissu osseux et de limiter la résorption osseuse et d'interrompre le cercle vicieux qui s'installe entre les cellules métastatiques et le milieu favorable à leur développement [3]. Le mécanisme exact de l'action des bisphosphonates sur les cellules osseuses diffère en fonction de la structure moléculaire (voire revue du Dr Philippe Clezardin).

On distingue plusieurs générations de bisphosphonates, classées selon leur structure biochimique et leur potentiel d'action (Tableau 1).

L'acide zolédronique (ZOMETA®) est un biphosphonate de dernière génération, dont la structure est hétérocyclique, composée d'une chaine bisphosphonate et d'un 'noyau' imidazolé, ce qui se traduit par une augmentation considérable de l'efficacité sur des modèles pré-cliniques par rapport aux bisphosphonates de structure plus classique (figure 2).

Figure 2 : L'acide zolédronique: structure contenant une chaîne bisphosphonate et un cycle imidazolé avec deux atomes d'azote.

L'acide zolédronique est un médicament injectable en IV, contrairement aux bisphosphonates per os de première génération comme le clodronate. La fréquence optimale des injections n'est pas déterminée, elle est actuellement de 3 semaines à plusieurs mois en fonction de l'indication. Le tropisme de l'acide zolédronique sur l'os est tel que 60% du produit est immédiatement fixé sur le tissu osseux et les 40% circulants sont éliminés par le rein [6].

L'acide zolédronique (ZOMETA ®) a donc été utilisé dans différentes indications de pathologie osseuse, en particulier dans la prévention des complications de l'ostéroporose chez la femme ménopausée. Dans une étude randomisée versus placébo sur une cohorte de 351 patientes, les auteurs ont montré que l'acide zolédronique (ZOMETA ®) stoppait la résorption osseuse, et augmentait significativement la masse osseuse de 3,5 à 5% à 1 an [7].

Les études cliniques préliminaires de phase I et II pour le traitement des métastases osseuses par l'acide zolédronique (ZOMETA ®) ont montré qu'il s'agissait d'un traitement bien toléré avec un effet dose sur l'inhibition de la résorption métastatique. Ces études ont permis de déterminer la dose d'injection IV de 4 mg en injection courte [8]. Les études ultérieures de phase 3, plus particulièrement l'étude 039 chez des patients atteints de cancer de prostate en échappement hormonal ont également montré que la dose optimale était de 4 mg, en perfusion intraveineuse de 15 min. Il existe effectivement une toxicité rénale aux fortes doses liée à l'élimination active du produit et cela doit être pris en compte.

MODALITÉ DE L'ÉVALUATION DES TRAITEMENTS DES MÉTASTASES OSSEUSES PAR LES BISPHOSPHONATES

Initialement, les bisphosphonates de 1ère et 2ème génération ont été évaluées sur la douleur comme critère de jugement principal. Il s'agit d'un critère subjectif, même lorsqu'il est basé sur l'analyse d'auto-questionnaires. L'idéal pour évaluer l'efficacité d'un bisphosphonate dans l'indication des métastases osseuses c'est de disposer de marqueurs spécifiques de la reconstruction de l'os et de l'absence de progression.

Actuellement le standard est d'utiliser l'événement osseux comme critère de jugement d'efficacité.

Quelque soit l'aspect des métastases osseuses, ostéocondensantes, lytiques et mixtes telles que l'on peut les rencontrer dans les cancers des voies urogénitales, il y a toujours une composante ostéolytique et un remodelage anarchique de l'os. Les complications attendues sont regroupées sous le terme générique d'événements osseux qui comprennent les fractures, les compressions médullaires, l'hypercalcémie maligne et la nécessité de recourir à la chimiothérapie ou la radiothérapie pour aggravation des symptômes douloureux [9]. Ces critères cliniques reflètent bien le retentissement osseux des métastases et s'appliquent aux études comparatives sur le traitement, mais aussi en prévention. D'autres critères secondaires, en particulier biologiques, utilisent des marqueurs de la résorption osseuse ainsi que des critères radiologiques par lecture centralisée . Enfin, la douleur qui est un critère subjectif et multifactoriel, est évaluée par des autoquestionnaires adaptés à la pathologie tumorale, associés à une évaluation de la qualité de la vie.

RÉSULTATS ACTUELS: L'EXEMPLE DU CANCER DE LA PROSTATE

Les premières études cliniques portant sur l'utilisation des bisphosphonates oraux dans le cancer de prostate ont montré un avantage sur les symptômes douloureux avec une réduction significative de 38% versus 19% dans le groupe placébo. Il s'agissait d'une faible cohorte de patients ayant un cancer au stade de l'échappement hormonal, également traité par estracyt [10]. Néanmoins, ces résultats favorables n'ont pas été retrouvés dans une étude plus large sur une cohorte de 311 patients recevant 2000 mg de l'acide clodronique tous les jours et randomisés contre placébo (Dearnaley, Communication Asco 2001).

L'acide zolédronique (ZOMETA®) est actuellement le seul bisphosphonate qui permet de diminuer le risque d'événements osseux chez les patients atteints d'un cancer de prostate au stade de l'échappement hormonal [11]. Dans une étude randomisée contre placebo, les patients ayant un cancer de prostate en échappement hormonal et avec métastases osseuses symptomatiques ont été traités par ZOMETA® 4 mg ou placebo. Les patients ont été traités 36 mois par ZOMETA® ou placebo. L'évaluation a porté sur la fréquence des événements osseux et la douleur. Il s'agissait pour la plupart de patients qui présentaient une maladie très évoluée avec des PSA moyens de 211 à 277 ng/ml. Les patients étaient également traités en cas de progression tumorale selon l'investigateur. Les résultats montrent que dans cette indication, ZOMETA® diminue significativement la fréquence des événements osseux de 39% et retarde l'apparition du 1er évènement osseux de plus de 6 mois (figure 3).

Figure 3 : Acide zolédronique (4 mg) versus placebo dans le traitement des métastases osseuses de cancer de prostate en échappement hormonal. a) critère de jugement principal : le nombre d'événement osseux est significativement diminué dans le groupe traité ; b) l'apparition des événements osseux est retardé dans le groupe traité ; c) le nombre moyen d'événements osseux par patient est diminué dans le groupe traité. Evaluation à 15 mois.

La survie sans événement osseux est également retardée. Le nombre moyen d'événements osseux par patient est nettement diminué chez les patients traités . Il s'agit de la première étude qui montre un effet objectif dans cette indication. A titre de comparaison, aucune chimiothérapie n'a fait la preuve de réponse objective sur l'os dans le cancer de prostate au stade de l'échappement hormonal. Pourtant les indications actuelles de la chimiothérapie sont restreintes à l'échappement symptomatique. Les bisphosphonates avec un niveau de toxicité inférieur aux chimiothérapies actuelles apportent un bénéfice sur les symptômes osseux qui semble bien établi.

EFFICACITÉ DE L'ACIDE ZOLEDRONIQUE DANS LES MÉTASTASES OSSEUSES DU CANCER DU REIN

Le cancer du rein a une incidence et une mortalité en augmentation. Au stade métastatique, l'os est un site fréquent (30% des patients métastatiques) [2]. Les métastases sont le plus souvent ostéolytiques [71%, mixtes dans 18% des cas), souvent multiples (74%) responsables de fractures pathologiques (os long) et d'hypercalcémie. Les événements osseux dans cette pathologie sont aussi fréquents que dans le myélome et le cancer du sein. Il n'y a malheureusement pas de traitement de fond efficace, et l'effet de l'immunothérapie est limité. Seul le traitement radio-chirurgical, lorsqu'il est possible, permet d'obtenir des réponses au moins sur les symptômes.

Les données actuelles de l'efficacité des bisphosphonates dans le cancer du rein reposent sur une étude comparant l'acide zolédronique (ZOMETA ®) contre placébo d'une série de patients atteints d'un cancer avec métastases osseuses à l'exclusion du cancer du sein et de la prostate. Le critère de jugement principal était la proportion de patients qui présentaient un événement osseux en cours de traitement. Dans cette cohorte de 772 patients, 74 avaient un cancer du rein. Les résultats montrent que l'acide zolédronique (ZOMETA ®) baisse significativement le nombre d'événements osseux par patient; 73% dans le groupe placebo versus 37% dans le groupe traité. Par patient, le nombre moyen d'événements osseux est également diminué. Enfin, comme dans le cas de l'étude 039 dans le cancer de prostate, la durée de vie sans événement osseux est significativement allongée. Il semble enfin qu'il y ait une stabilisation de la progression osseuse avec 48% des patients traités en réponse ou stable contre 21% dans le groupe placebo et 22% des patients traités en progression contre 53% dans le groupe placebo.

Figure 4 : Acide zolédronique (4 mg) versus placebo dans le traitement des métastases osseuses de cancer du rein. a) critère de jugement principal : le nombre d'événement osseux est significativement diminué dans le groupe traité ; b) l'apparition des événements osseux est retardé dans le groupe traité ; c) l'apparition de fractures pathologiques est retardé et diminué dans le groupe traité

L'effet de l'acide zolédronique (ZOMETA®) dans l'exemple des métastases osseuses du cancer du rein est également démonstratif. L'indication de traitement préventif pourrait être intéressante. Cela justifie une nouvelle étude randomisée.



INDICATIONS ACTUELLES ET PERSPECTIVES

Le cancer de la prostate est caractérisé par une dépendance hormonale quasi constante au stade des métastases (80%) ce qui signifie que, sur le plan symptomatique, 80% des patients répondent au traitement hormonal alors que la réponse complète (scintigraphie normale) n'est que de 18 à 24%. Les métastases osseuses persistent donc malgré une apparente réponse complète biologique pour environ 80% des patients.

Aujourd'hui, la suppression des androgènes par castration médicale ou chimique est le traitement de référence des stades métastatiques osseux, éventuellement complétée par les anti-androgènes non stéroidiens dont l'effet sur la survie globale est contesté.

Les éléments pronostiques de la réponse osseuse au traitement hormonal sont bien identifiés. Il s'agit du nombre de métastases osseuses (au-delà de 4 localisations), du taux de phosphatase alcaline (au-delà de 4 fois la normale) et de la présence de douleurs au moment du diagnostic. La récidive se produit le plus souvent sur un mode métastatique identique, avec une récidive osseuse et des localisations supplémentaires pour la plupart des patients. La plupart des patients récidive dans un intervalle de 18 à 36 mois. L'étude de Saad montre que dans l'indication des métastases symptomatiques, l'acide zolédronique est remarquable par son efficacité sur les complications osseuses objectives et sur la douleur. Les résultats suggèrent que la prévention des complications est possible. Néanmoins, il est nécessaire de confirmer ces résultats dans le cadre d'études intergroupes.

Le traitement hormonal est parfois indiqué à des stades plus précoces de la maladie en prévention du risque de récidive métastatique. Les patients sont alors exposés au risque de l'ostéoporose hormono induite. On considère habituellement que le risque de complication osseuse de l'andropause est très faible compte tenu de la masse osseuse initiale plus importante que celle de la femme (fractures ostéoporotiques de 6% chez l'homme versus 17%) [12]. Ce risque est augmenté chez les patients en suppression androgénique [13],[14],[15]. Une diminution très significative de la densité osseuse semble être la principale cause de l'augmentation du risque de fracture [16], [17],[18]. Cependant, il semble qu'avec le vieillissement de la population et la durée du traitement hormonal, le risque de fracture soit plus important [19]. Les bisphosphonates qui s'opposent à la résorption osseuse sont efficaces sur la prévention des complications de l'ostéoporose. Néanmoins, les données actuelles reposent sur des études sur l'ostéoporose liée à la ménopause [7]. L'utilité de la prévention des complications de l'ostéoporose androgéno-dépendante chez l'homme par les bisphosphonates doit être analysée de manière spécifique.

Dans le cas du cancer du rein, le risque de complications en cas de métastases osseuses est suffisamment important pour qu'un traitement préventif soit proposé. Les résultats préliminaires obtenus avec l'acide zolédronique sont très significatifs et doivent être confirmés par des études longitudinales sur un nombre plus important de patients. Dans l'attente de résultats plus précis, les bisphosphonates peuvent être utilisés en cas de métastase symptomatique et plus particulièrement dans les suites d'un traitement palliatif comme la radiothérapie ou la chirurgie pour limiter l'ostéopénie localement induite. Ce raisonnement s'applique également aux métastases osseuses des tumeurs de vessie, bien qu'aucune étude n'ait été réalisée dans cette pathologie. En pratique, les indications à retenir sont: 1. dans le cas de métastases osseuses symptomatiques de cancer de prostate, en adjuvant à la castration chirurgicale ou médicale.

L'objectif thérapeutique est d'améliorer la réponse au traitement hormonal au niveau osseux. Le schéma thérapeutique est une injection mensuelle de 4 mg de ZOMETA® à poursuivre jusqu'au nadir du PSA. En fin de traitement, l'effet thérapeutique doit être contrôlé par une scintigraphie osseuse.

2. l'indication de prévention des effets de l'ostéoporose chez l'homme soumis à une déprivation hormonale précoce est plus discutable.

L'AMM prévoit que l'acide zolédronique puisse être utilisé dans cette indication sans préciser le sexe. Cela doit être discuté au cas par cas en s'aidant d'une consultation spécialisée. Il est raisonnable de réserver ce traitement aux patients qui présentent une ostéoporose à risque de complication (risque de chutes, sédentarité, durée du traitement). Dans le cas des tumeurs du rein et de la vessie, en cas de métastase osseuse avérée.

En conclusion, le clinicien dispose d'une classe de médicaments, les bisphosphonates, qui ont une action symptomatique sur la douleur et préventive sur les événements osseux des métastases du cancer de prostate (pour ce qui concerne l'acide zolédronique;

ZOMETA®). Le bénéfice semble être supérieur à celui de la chimiothérapie dont l'efficacité est très limitée dans cette indication. Par contre l'utilisation systématique d'un bisphosphonate chez les patients à risque de développer des métastases osseuses n'est pas à l'ordre du jour. Il faut attendre le résultat d'études randomisées à long terme chez les patients à risque.

On peut donc attendre dans un avenir proche que les bisphosphonates feront partie de l'armamentarium médicamenteux de l'urologue qui prend en charge le cancer de prostate dans sa globalité. Il s'agit d'un médicament facile à utiliser, dont les effets secondaires n'ont rien à voir avec ceux d'une chimiothérapie. Le simple fait de disposer d'un médicament dont l'action est spécifique à l'os devrait également permettre une meilleure évaluation clinique de l'extension et de la surveillance de la maladie osseuse métastatique.

Références

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